Обеспечение водой фармацевтических предприятий

СТАТЬИ

ОБЕСПЕЧЕНИЕ ВОДОЙ ФОРМАЦЕФТИЧЕКСИХ ПРЕДПРИЯТИЙ
С.Р. Мовсесов. Журнал «Чистые помещения и технологические среды» 2004г

1. Введение

Качество воды имеет большое значение на современном фармацевтическом предприятии. Вода используется практически на всех стадиях производства. Это мойка помещений и оборудования, санитарно-гигиенические цели, приготовление аналитических растворов, использование в качестве теплоносителя и хладагента, приготовление компонентов и готового продукта.
Многообразие сфер использования воды определяет существование различных критериев качества, и, соответственно, применение различных методов очистки.
В рамках программы внедрения ОСТ 42 510-98 (ГОСТ Р 52249-2004) «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» многие предприятия столкнулись с необходимостью реконструкции систем обеспечения технологической водой, что сопряжено с значительными материальными затратами. Зачастую выбираются, так называемые, «бюджетные» решения, что приводит, как минимум, к проблемам при валидации, а зачастую к невозможности производить качественную продукцию.
Исходя из принципов правил GMP, можно утверждать, что любое инженерное решение имеет право на существование, если доказано, что при этом обеспечивается гарантия качества продукции, безопасность и подконтрольность всех процессов.
Формулировка довольно размыта, и всегда возникает вопрос – где критерии достаточности гарантии качества в том или ином случае? Иногда ответ можно найти в тех же правилах GMP, как, например, в вопросе о приоритете термической стерилизации, а иногда - в дополняющих и разъясняющих GMP документах и нормативных актах, например таких, как код федерального регулирования 21 CFR, определяющий перечень материалов, допущенных к контакту с лекарственными средствами. Но, как правило, четких критериев найти не удается, и таковыми становится субъективное мнение инспектора, курирующего процесс валидации, а его аргументы сводятся к тому, что ввиду высокой ответственности процессов производства лекарственных средств необходимо не только поддерживать в заданных пределах критические параметры, но и контролировать течение процесса на уровне производной. Следствием этого является установление по каждому из критических параметров уровней тревоги и действия.
Мы надеемся, что введение Закона о техническом регулировании внесет достаточную ясность. Пока же, мы можем опираться на опыт работы, опыт валидации, опыт общения с инспекторами, вследствие чего не все утверждения могут быть подкреплены документально.

2. Виды воды, используемой на фармацевтическом предприятии

2.1 Вода питьевая
Вода питьевая должна удовлетворять требованиям СанПиН 2.1.4.559-96 «Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества». Проект систем распределения выполняется в соответствии с СНиП 2.04.01.85 «Внутренний водопровод и канализация зданий».
Вода питьевая вода (холодная и горячая) используется для мойки неклассифицированных помещений, для мойки оборудования, находящегося в неклассифицированных помещениях, для первичной мойки оборудования, находящегося в непосредственном контакте с продуктом, для приготовления пищи и санитарно-гигиенических нужд персонала. В качестве материала трубопроводов питьевой воды получили распространение пластиковые трубопроводы, собираемые на сварке.
Следует оговориться, что в случае использования любого вида воды в чистых помещениях необходимо соблюдать требования ОСТ 42 510-98, согласно которым трубопровод в пределах чистой зоны должен быть из нержавеющей стали, и перед вводом воды в чистое помещение необходимо установить стерилизующий фильтр. Как показала практика, эти меры целесообразно применять, начиная с класса чистых помещений С (10 000) и выше.

2.2 Вода умягченная
Вода умягченная получается из воды питьевой посредством фильтрации через смолу, в процессе которой замещаются ионы жесткости. Состав компонентов очистных систем варьирует в зависимости от результатов посезонного анализа исходной воды.
Вода умягченная используется в оборотных системах, в теплообменниках, для подачи в парогенераторы. В качестве материала трубопроводов воды умягченной так же используются пластиковые трубы.
Целесообразно применять непрерывную циркуляцию системы фильтрации, что, при использовании ультрафиолетового стерилизатора и правильном подборе корпусов (скорость движения воды должна быть не менее 12 м/ч), обеспечивает полное отсутствие микроорганизмов уже на этой стадии. При этом существенно снижается нагрузка на оборудование последующей очистки (обратный осмос, дистиллятор), увеличивает срок службы осмотических мембран, а самое главное, гарантирует качество воды, что гораздо важнее экономии капитальных затрат.

2.3 Вода очищенная
Вода очищенная должна соответствовать требованиям ФС 42 2619-97. Срок действия фармакопейной статьи в настоящее время истек, однако других документов в действие введено не было. Методами получения воды очищенной согласно ФС 42 2619-97 могут быть обратный осмос, деионизация, дистилляция.
Установки раздельного ионного обмена утрачивают свою популярность ввиду сложности и небезопасности их регенерации. Смешанные ионообменники, не требующие регенерации, существенно увеличивают эксплутационные расходы.
В последнее время большое развитие получили системы обратного осмоса, как энергетически выгодный и относительно безопасный метод. Конструкция установок обратного осмоса должна обеспечивать минимизацию застойных зон и предотвращать возможность адсорбции биопленки на мембранах.
Для гарантированного качества воды очищенной применяются двухступенчатые системы обратного осмоса. Однако с каждым годом на мировом рынке растут требования к технологическому оборудованию в плане безопасности, автоматизации, обеспечению гарантии качества.
В Европе в последнее время получают распространение мембраны, выдерживающие тепловую обработку. Часто после двух ступеней обратного осмоса устанавливают электродеионизатор для снижения электропроводности воды.
Конструктивно установка обратного осмоса состоит из мембран, установленных в корпусах, и насоса высокого давления, обеспечивающего условия для разделения пермеата и концентрата в мембранном блоке. Для обеспечения оптимального режима эксплуатации и автоматизации процессов установки обратного осмоса должны быть укомплектованы контроллером, комплектом автоматических клапанов и контрольно-измерительных приборов.

2.4 Вода для инъекций
Вода для инъекций, согласно требованиям ФС 42 2620-97 имеет такие же критерии качества, что и вода очищенная, однако для нее, дополнительно, установлен лимит пирогенности. В перспективе возможно ужесточение требований к воде для инъекций в части микробиологических показателей.
На сегодняшний день дистилляция является наиболее распространенным и наиболее «легальным» методом получения воды для инъекций. Не секрет, что те или иные решения законодательных организаций лоббируются производителями определенного вида оборудования. До сих пор не утихают споры о возможности применения обратного осмоса в качестве метода получения воды для инъекций. До последнего времени это было разрешено в США и Японии. Однако все же нельзя отрицать, что дистилляция, с технической стороны вопроса, имеет ряд бесспорных преимуществ, таких как эффективный отмыв пирогенов за счет сепарационных колонн или седиментационных лабиринтов, высокая надежность конструкции и возможность использования паровой стерилизации. Эти факторы перевешивают непривлекательность существенных капитальных и эксплуатационных затрат. Следует также отметить, что на практике системы получения воды для инъекций без дистиллятора не подлежат валидации, а для производств инфузионных растворов больших объемов (LVP) ввиду аддитивности действия пирогенов, необходимость применения дистилляторов бесспорна.
Конструктивно дистилляторы представляют собой многокорпусные перегонные аппараты, в которых осуществлен принцип рекуперации энергии. Глубокое обессоливание и отмыв пирогенов достигается в специальных сепарационных колоннах, не допускающих унос капель.

2.5 Перспективы
В последнее время были предприняты попытки выделить вид воды, промежуточный между очищенной и инъекционной, - так называемую «сверхочищенную воду» (Highly Purified Water.)Это вызвано, во-первых, тем, что зачастую трудно определить, какой вид воды необходим, так, например, при работе с субстанцией, имеющей лимит по пирогенности, но которая не является конечным продуктом, а во-вторых, тем, что вода очищенная служит сырьем для получения воды для инъекций. Критерии качества сверхочищенной воды такие же, как у воды для инъекций, однако требования к системе приготовления и распределения такие же, как у воды очищенной.
В таблице даны некоторые примеры по применению того или иного вида воды в технологии фармацевтических производств.

Вода очищенная	Вода высокоочищенная	Вода для инъекций
Ректальные, вагинальные препараты нестерильные	Офтальмологические препараты	Парентеральные препараты
Нестерильные препараты для приема вовнутрь	Стерильные препараты для носа и ушей	Стерильные гемофильтрационные и гемодиафильтрационные растворы
Препараты для носа и ушей нестерильные	Стерильные кожные препараты	Стерильные растворы для перитонального диализа.
Кожные, распылительные препараты нестерильные, без лимита пирогенности	Апирогенные субстанции	Стерильные растворы для орошения

Следует подчеркнуть, что заявленный тип воды должен применяться на всех стадиях, связанных с формуляцией, окончательной мойки контейнеров, мойки деталей оборудования, находящихся в прямом или опосредованном контакте с продуктом. На стадиях синтеза и первичной мойки возможно применение воды с менее жесткими требованиями, что каждый раз оговаривается индивидуально.

3. Системы распределения воды очищенной и воды для инъекций

Системы хранения и распределения воды очищенной и воды для инъекций представляют собой циркуляционный контур, в который включена емкость для хранения. Все поверхности, находящиеся в контакте с водой, должны быть выполнены из материалов, допущенных к контакту с жидкими лекарственными препаратами с соответствующей степенью обработки. Скорость движения воды по трубопроводам должна обеспечивать турбулентность потока. В системах не должно быть застойных зон, способных стать местом концентрации биопленки. Все датчики, клапана, соединения должны использоваться только санитарного типа. Расстояние от установки обратного осмоса или дистиллятора до накопительной емкости, а также от разборных клапанов до непосредственного места потребления воды должно быть сведено к минимуму. Необходимо обеспечить и возможность стерилизации этих участков. В случае подвода воды к оборудованию следует применять разборные клапана с автоматическим приводом. В системах распределения необходимо контролировать температуру. Трубопроводы, как правило, изолируются. Для достижения эффективности санитарной обработки необходимо обеспечить полную опорожняемость системы и отсутствие не смачиваемых поверхностей, а для гарантии бесперебойной работы - возможность оперативной замены или переключения циркуляционных насосов. Система распределения должна быть надежно изолирована от воздействия окружающей среды. Необходимо обеспечить возможность непрерывного мониторинга качества и периодического отбора проб для полного анализа.
Важным моментом является состыковка систем распределения с другими технологическими трубопроводами, в частности, с оборудованием для приготовления раствора и линией передачи продукта.
При монтаже трубопровода следует применять автоматическую орбитальную сварку, а для гарантии ее качества - соответствующие контрольные и регистрационные процедуры. Некачественная сварка, впоследствии, приводит к образованию биопленки в воде. При этом, ввиду недоступности внутренней поверхности сварных швов, критическое место определить невозможно.

3.1 Состав и организация системы распределения воды очищенной
В системе распределения воды очищенной поддерживается температура в пределах 15-30°С. Для поддержания микробиологической чистоты в циркуляционном контуре устанавливается ультрафиолетовый стерилизатор. В случае сверхочищенной воды для периодической санации применяют очистку озоном или пастеризацию.

3.2 Состав и организация системы распределения воды для инъекций.
В системе распределения воды для инъекций поддерживается температура в пределах 70-85°С. Необходимо предусматривать возможность паровой стерилизации системы, однако на практике, при отсутствии аварийных ситуаций, горячие системы распределения воды для инъекций эксплуатируются без остановки годами. Как правило, на точки потребления вода для инъекций должна поступать при температуре от 20 до 60^оС, поэтому в системе распределения предусматриваются теплообменники для охлаждения. Предпочтительно использовать теплообменники «труба в трубе» или кожухотрубные. Теплообменники могут быть установлены попарно в линию или на выходе из системы. Во втором случае необходимо предусмотреть возможность периодической паровой стерилизации теплообменника. Третьим вариантом является организация холодной точки разбора с делением потока.
Насос системы распределения воды для инъекций должен соответствовать стандарту 3A. Предпочтение отдается горизонтальным насосам центрифужного типа с промывным уплотнением.

4. Чистый пар

Как «чистый пар» на русский язык могут быть переведены два термина «Clean Steam» и «Pure Steam».
Clean Steam – пар очищенный до пищевого качества, который получают из промышленного пара методом многоступенчатой фильтрации.
Pure Steam – чистый пар фармацевтического качества, в результате конденсации которого
образуется вода для инъекций, который производится только на специальных парогенераторах
санитарного типа или с первой колонны дистиллятора воды для инъекций. Далее речь пойдет
именно об этой категории пара.
Чистый пар применяется для стерилизации поверхностей, находящихся в прямом или опосредованном контакте с парентеральными препаратами и их составляющими.
К материалам систем распределения чистого пара, в целом, предъявляются такие же требования как в случае с водой для инъекций, однако, поскольку температура паропровода в принципе не совместима с возможностью размножения микроорганизмов, возможны некоторые допущения. В частности, можно применять отдельные элементы со сниженным уровнем полировки. Краны следует использовать шаровые под сварку. Главный вопрос при проектировании систем распределения чистого пара – обеспечить все меры для предотвращения образования конденсата, а также для обеспечения эффективных режимов стерилизации оборудования. Для этого выбираются соответствующие уклоны и направления трубопровода, а также используются термостатические и термодинамические конденсатоотводчики санитарного типа.

5. Проектирование систем водоподготовки на фармацевтическом предприятии

Любой проект должен начинаться с составления и утверждения технического задания. В техническом задании определяются точки подвода воды, степень очистки воды в каждой точке, возможный температурный диапазон, пиковые расходы и режим потребления, а также особенности подключения к оборудованию. На основании технического задания оптимизируется производительность очистного оборудования и объем емкостей, подбираются диаметры трубопроводов и параметры насосов. При проектировании необходимо обеспечить достаточную площадь и высоту помещения водоподготовки, достаточную вентиляцию этот помещения, подвод пара и охлаждающей воды.

6. Валидация систем водоподготовки

Валидация может проводиться только организациями, аккредитованными в органах Госстандарта РФ, по методикам, утвержденным Госстандартом РФ. Следует оговориться, что валидационные протоколы, предлагаемые поставщиками оборудования, юридической силы не имеют, и могут играть только вспомогательную роль.
На первых стадиях валидации систем водоподготовки, в первую очередь, обращается внимание на уровень санитарной безопасности, методику очистки критических точек и возможность отбора проб.
Система считается успешно провалидированной только после ежедневного отбора проб в течение месяца при условии, что все пробы отвечают требованиям фармакопейной статьи.

7. Вопросы водоотведения

Организация правильного водоотведения в чистых помещениях является важнейшим вопросом. На стадии проектирования необходимо определить все места установки трапов и прокладки дренажных труб, определить пиковые сбросы и температуру стоков, изучить документацию на оборудование и согласовать с поставщиком конструкцию сливного узла. Конструкция трапа должна отвечать концепции чистой зоны, а сами трапы должны быть пригодны для санитарной обработки. Существуют несколько типов трапов санитарного типа, применяемых для тех или иных случаев водоотведения. Трапы предпочтительно выводить из чистых помещений, особенно класса С и выше. В местах, где возможен обратный ток сливных вод, в канализации чистых помещений необходимо устанавливать обратные клапана. При проектировании водоотведения необходимо учитывать, что в чистой зоне имеют место перепады давления, которые могут стать причиной срывов гидрозатвора.
Следует отметить, что любые просчеты в проектировании или монтаже канализации приводят к повторному вскрытию полов в чистой зоне, зачастую в помещениях, уже оснащенных оборудованием и НЕРА-фильтрами.

8. Литература:

Michelle Gonzalez «Stainless steel tubing in the Biotechnology Industry», 2001.
Leonid Shnayder «Pharmaceutical Purified Water Storage and Distribution Systems», 2001.
A. Baird, K.Sommer, R.Williams «Comparison of High Purity Water for Microelectronic and Biopharmaceutical facilities», 2002.
P.Chkroun, Denis Acker, P Jaunin «Production of Purified Water in the Biotechnology Industry, 2003.
Paul J.Smith «Design of Clean Steam Distribution Systems, 2001
F.Smal «High purity water», 2002.