СТАТЬИ

ЧТО НОВОГО В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ВОДОПОДГОТОВКЕ?
C. Мовсесов, В. Барышников,  Г. Колчин,  Marc Fink (Christ Aqua ecolife).

 

1. Введение.
2. Нормативные требования.
3. Методы получения воды для фармацевтического использования.
4. Новинки в оборудовании. Модельный ряд septron line (септрон лайн).
5. Установка септрон лайн для производства воды для инъекций. Возможно ли это?
6. Производство воды для инъекций и чистого пара. Система комбитрон.
7. Хранение и распределение воды для фармацевтического использования.
8. Материалы систем хранения и распределения воды для фармацевтического использования.
9. Холодные системы распределения.
10. Системы распределения с переменным температурным режимом.
11. Горячие системы распределения.
12. Мониторинг и управление.
13. Скорость воды в системе распределения воды для фармацевтического использования. Сколько?
14. Пробоотборники.

 

1. ВВЕДЕНИЕ

     В статье представлены современные решения для приготовления, хранения и распределения воды для фармацевтического использования в свете последних изменений нормативных требований. Авторы делятся опытом работы на российском рынке и предлагают оптимальные решения, удовлетворяющие требованиям GMP, и в то же время учитывающие финансовые возможности большинства российских фармпредприятий, которые обусловлены не только пресловутым кризисом, но и общей ситуацией в отрасли, когда хозяева предприятий не хотят или не могут вкладывать значительные средства в дорогостоящее оборудование.
     Мы не будем углубляться в теорию, так как журнал неоднократно публиковал подобные статьи, кроме того, в Интернете доступны материалы FDA, EMEA, ISPE. Мы считаем, что читатель уже достаточно подготовлен теоретически и практически, касательно процессов и оборудования водоподготовки и рассмотрим только самые острые и спорные вопросы.

2. НОРМАТИВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ

     Большой проблемой на сегодняшний день остается разноголосица в нормативных требованиях к воде, используемой в фармацевтическом производстве. В более чем 130 странах действует Американская фармакопея, на сегодняшний день это USP 31, вышедшая 1 мая 2008г. Европейская фармакопея, 6-е издание которой вышло в 2007г., имеет несколько принципиальных отличий от USP. Существуют также и ряд других стандартов, например, Фармакопеи Японии, Индии, Китая и др. В России действуют Фармакопейные статьи ФС 42 2619–97 «Вода очищенная» и ФС 42 2620-97 «Вода для инъекций», которые имеют ряд общепризнанных недостатков, поэтому большинство отечественных фармпроизводителей, которые ориентируются на требования GMP, контролируют воду также на соответствие Европейской Фармакопее. Не лишним будет упомянуть, что в Украине, где фармакопея обновлялась относительно недавно, за основу взяты именно Европейские критерии к воде для фармацевтического использования. Учитывая такую непростую ситуацию, сразу призываем читателей к последовательности. Рассматривая систему приготовления, хранения и распределения воды для фармацевтического использования, следует сначала определиться, согласно какой нормативной базе мы ее анализируем, а не вырывать отдельные требования и критерии из контекста. В чем же отличие российс* ких и европейских требований? Всем хорошо известны два основных типа воды для фармацевтического использования – вода очищенная и вода для инъекций. Основным отличием является апирогенность воды для инъекций. В международных стандартах, кроме того, требования по концентрации микроорганизмов в 1000 раз жестче для воды для инъекций, относительно воды очищенной. Согласно нашим нормам на сегодняшний день требования по содержанию микроорганизмов одинаковы для воды очищенной и воды для инъекций, впрочем, такие же требования у нас и для питьевой воды – 100 КОЕ/мл. Остаточное содержание примесей в международных требованиях характеризуется электропроводностью, в наших – сухим остатком. Причем, при сухом остатке 10 мг/ мл, что является критерием наших фармстатей, содержание примесей может быть намного больше, чем при электропроводности воды 4,3 мкСм/см (критерий для воды очищенной в Европейской фармакопее) и тем более 1,1 мкСм/см (критерий для инъекционной воды). Посмотреть таблицу требований фармакопейных стандартов.  Аргумент о неготовности материально-технической базы наших предприятий иметь в своем арсенале «дорогостоящие» приборы для контроля электропроводности воды в наши дни звучит просто смешно. Даже приборы для он-лайн контроля общего органического углерода в воде стали уже намного более доступными, чем 5-10 лет назад. В Европейской фармакопее присутствует третий тип воды – Highly purified water - в дословном переводе «вода высокоочищенная». Эта вода имеет такие же критерии качества, как и вода для инъекций, различие только в методах, которые допущены для приготовления воды высокоочищенной и воды для инъекций. Вода высокоочищенная готовится мембранными методами и может применяться, в основном, для мытья контейнеров и поверхностей, соприкасающихся с парентеральными продуктами при условии последующей депирогенизации этих контейнеров и поверхностей. В состав парентеральных продуктов может входить только вода для инъекций, полученная методом дистилляции.

3. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

     Приведем таблицу допустимых методов приготовления воды для фармацевтического использования и комментарии к ней. FDA допускает применение мембранных методов для получения воды для инъекций. Конечно это так, но давайте разберемся. Как мы уже поняли, в американской фармакопее есть только два вида воды - вода очищенная и вода для инъекций. При этом для мытья контейнеров и поверхностей, соприкасающихся с парентеральными продуктами, должна применяться вода для инъекций. Именно тогда, когда вода для инъекций используется для мытья – допускается применение воды для инъекций, полученной мембранными методами. Когда речь идет о приготовлении парентеральных препаратов - FDA всегда рекомендует использовать дистилляцию, как самый надежный метод получения воды для инъекций. Другими словами, принципиальной разницы между европейским и американским подходом нет. Разница только в нормативной терминологии, что и вносит некоторую неразбериху, и создает почву для различных спекуляций, например, попытки оправдать применение обратноосмотической воды в производстве инфузионных растворов, ссылаясь на USP и FDA. 

4. НОВИНКИ В ОБОРУДОВАНИИ. МОДЕЛЬНЫЙ РЯД SEPTRON LINE (СЕПТРОН ЛАЙН)

     На протяжении последних лет мы публиковали материалы о модельном ряде Осмотрон (Osmotron) швейцарской фирмы CHRIST. Напомним, что установки Осмотрон имеют в своем составе ступени обратного осмоса и электродеионизации и предназначены для производства воды очищенной, удовлетворяющей требованиям всех известных мировых стандартов. Имеются версии ОсмотронИнжект (Osmotron Inject), которыедоукомплектованы ультрафильтрационными мембранами с порогомфильтрации 6000 Да и предназначены для получения апирогеннойводы, т.е. воды высокоочищеннойпо ЕР, воды для инъекций по USP(просим не забывать про заключительную часть предыдущего раздела) или по ФС 42 2620 -97.Установки Осмотрон оснащеныбольшим количеством опций, такими, как тепловая санация,встроенная станция дезинфекции,возможность интеграции фильтров предварительной очисткиводы, система для мойки мембран. Установки Осмотрон практически полностью изготавливаютсяиз нержавеющей стали. Управление осуществляется контроллерами серии Siemens Simatic S7 300и выше при полной визуализациипроцесса и регистрации всех необходимых данных. Эти установки долгие годы и в большом количестве работают на предприятияхлидеров мирового фармацевтического рынка – Novartis, Rosche,Aventis и др. Недостаток толькоодин - высокая цена – вследствиечего на нашем рынке приобретатьустановки Осмотрон могут толькокрупные предприятия, например,Фармфирма Сотекс или ЗАО Биотон-Восток.Что же делать, если оборудование устарело морально и физически, надо переходить на GMP, абюджет ограничен? Либо организуется производство твердых лекарственных форм и требуетсянебольшая система для производства воды очищенной?Мы предлагаем новый модельный ряд установок – СептронЛайн. Это, что называется, «младший брат» Осмотрона, сохранивший все его основные достоинства. Основной отличительнойособенностью всех моделей,предлагаемых фирмой CHRISTдля производства воды очищенной, является использование собственной разработки – спирального модуля электродеионизацииSeptron. Эти модули производятся в Швейцарии, и обладают общепризнанными преимуществами по сравнению с плоскорамными аналогами. Преимуществаобусловлены равномерным распределением электрическогополя, за счет чего достигается более глубокая очистка воды применьшем напряжении электрического тока. С помощью технологии Septron можно получать водус электропроводностью менее 0,1 мкСм/см, что намного лучше, чемуказано в нормативных требованиях. То есть, как говорится, можно спать спокойно. Безусловно, нарынке можно встретить многопредложений на установки двухступенчатого обратного осмоса,но таким методом стабильно можно получать воду качеством около 2-3 мкСм/см. (ключевое слово –стабильно). При этом непрерывность производства всегда находится, если не сказать под угрозой, то в зоне внимания, это ужточно. И конечно, когда мы говорим о двухступенчатом обратномосмосе, сразу можно забыть о таких понятиях, как USP и вода высокоочищенная – причина, как мыуже понимаем, в электропроводности получаемой воды.Итак, Септрон лайн - это обратный осмос плюс электродеионизация, плюс контроль – самый короткий путь к получению воды очищенной. Септрон лайн характеризуется качественной сборкой,простотой в обслуживании, компактностью и еще раз компактностью! Установки серийно производятся в Швейцарии. Модельныйряд Септрон Лайн делится на 3линии.Первая – установки низкойпроизводительности Септронлайн 10/20. Это простые компактные установки производительностью 150 и 300 л/час, оснащенныемикропроцессорным контроллером.Вторая – установки производительностью до 2000 л/час. Модели Септрон Лайн 25 – 60. Они ужеоснащены системой управленияPanasonic с возможностью регистрации параметров процесса. Вустановках запрограммированырежимы санации – процесс санации инициируется нажатием одной кнопки и проходит без участияоператора. В установках имеетсясистема Септоперм (Septoperm)для циркуляционной промывкиэлектродеионизатора пермеатом,что существенно сокращает расход питательной воды. Установкипоставляются в унифицированномкорпусе, и при добавлении мембранных модулей могут наращиваться по производительности от 450 л/час до 2000 л/час без увеличения занимаемой площади. И, наконец, третья линия - модели Септрон лайн 100 – 300. Это установки высокой производительности от 3000 до 12000 л/час. Они поставляются в виде 3 отдельных модулей – обратный осмос, электродеионизация и щит управления. При этом, в отличие от первых двух линий возможна поставка только системы электродеионизации без обратного осмоса. Щит управления основан на системе Siemens SPS. Все параметры процесса визуализированы на графической интерактивной панели. Крупный дисплей и грамотно организованное меню контрольной системы делают установку безопасной и удобной для оператора.

5. УСТАНОВКА СЕПТРОН ЛАЙН ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ВОДЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ. ВОЗМОЖНО ЛИ ЭТО?

     Казалось бы, мы противоречим сами себе. Всегда и везде мы говорили, что только дистилляция является единственным методом для производства воды для инъекций, обеспечивающим безопасность и соответствующим GMP. Но давайте вернемся в начало статьи, где идет речь о нормативных требованиях. В наших стандартах вода для инъекций охватывает две категории из Европейской фармакопеи – «Вода для инъекций» и «Вода высокоочищенная». А, следовательно, если у нас идет речь о тех случаях применения воды для инъекций, где в Европейской фармакопее допускается применение «Воды высокоочищенной», например, конечное ополаскивание ампул и флаконов для инъекционных растворов, то для производства такой воды для инъекций можно использовать мембранные методы. При этом решение будет соответствовать как отечественной нормативной базе (поскольку согласно ФС 42 2620-97 допускается получение воды для инъекций мембранными методами), так и Европейской. Далее возникает вопрос в том, как правильно «позиционировать» такую воду. Чтобы не было вопросов у контролирующих органов, эту воду надо называть «Вода для инъекций», при этом делать пометку, что она получена мембранными методами и предназначена для мытья контейнеров и оборудования, поскольку согласно МУ 42-51-20-93 «Подготовка ампул, флаконов и бутылок» для мытья контейнеров необходимо использовать воду для инъекций. Например, на предприятии производятся препараты в ампулах и флаконах. Предприятие было организовано по GMP, за основу принимались требования ЕМЕА и Европейской фармакопеи. Имеются две системы: вода высокоочищенная, которая используется для мытья контейнеров и оборудования, и вода для инъекций, которая используется для приготовления растворов. Естественно, Росздравнадзор сделает замечание – мыть контейнеры необходимо водой для инъекций, согласно МУ 42-51-20-93. Чтобы таких проблем не было, системы необходимо назвать следующим образом: Первая - Вода для инъекций по ФС 42 2620 – 97, полученная мембранными методами, предназначенная только для мытья оборудования и контейнеров. Соответствует требованиям «Вода высокоочищенная» по Европейской фармакопее. Вторая - Вода для инъекций по ФС 42 2620 – 97, полученная методом дистилляции, предназначенная для приготовления парентеральных препаратов. Соответствует требованиям «Вода для инъекций» по Европейской фармакопее. Так вот, установки Септрон лайн могут поставляться с дополнительной станцией ультрафильтрации с порогом фильтрации 6000 Дальтон, что обеспечивает апирогенность воды. Они так и называются Septron line HPW – Highly purified water, то есть вода высокоочищенная, что при определенных условиях, как мы решили, тождественно понятию «вода для инъекций». Итак, мы отвечаем на вопрос, можно ли использовать Септрон лайн для получения воды для инъекций – да, можно, запретить никто не в силах. А вот целесообразно ли это делать – здесь пусть каждый сам решает для себя. Рассмотрим некоторые аргументы против такого решения. Довод в пользу использования мембранных методов по сравнению с дистилляцией очевидный – меньшие капитальные и эксплутационные затраты. Всегда ли и намного ли они меньше? Если, например, на участке не требуется вода очищенная, то может быть будет дешевле иметь только одну систему ВДИ, пусть и с использованием более производительного дистиллятора? Надо считать, причем каждый раз считать конкретно. Впрочем, если речь идет о подготовке флаконов для сухой рассыпки инъекционных препаратов, т.е. стадия приготовления раствора отсутствует, экономическая выгода применения установки Септрон лайн очевидна. Статья пишется в 2009 году. Что будет завтра с нормативными требованиями, можно только гадать, а оборудование водоподготовки эксплуатируется по 10-20 лет. Имея дистиллятор, вы, что называется, прикрыты на все случаи жизни. Некоторые компании, в том числе всемирно известные, в принципе не признают понятие «вода высокоочищенная» и в своих внутренних нормативах требуют для мытья оборудования и контейнеров в производстве парентеральных препаратов использовать только воду для инъекций, полученную методом дистилляции. Что можно сказать?… Безусловно, с точки зрения качества, так лучше и надежнее. Если вы согласны, а также если у вас производство инфузионных препаратов – особо внимательно читайте следующую главу…

6. ПРОИЗВОДСТВО ВОДЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И ЧИСТОГО ПАРА. СИСТЕМА КОМБИТРОН

     Как известно, в производстве парентеральных препаратов невозможно обойтись без чистого пара, который требуется для стерилизации оборудования и материалов. Чистый пар – это пар, при конденсации которого образуется вода для инъекций. Не секрет, что чистый пар можно отбирать с первой колонны дистиллятора, но только незначительное количество. Поэтому обычно вместе с дистиллятором заказывается и генератор чистого пара, который выглядит как первая колонна дистиллятора. С недавнего времени CHRIST, наряду с дистилляторами серии Мультитрон (Multitron) и генераторами чистого пара серии Вапотрон (Vapotron) начал предлагать установки Комбитрон (Kombitron). Что это? Это тот же дистиллятор, но первая колонна делается увеличенного размера, за счет чего одновременно (!) производится достаточное количество воды для инъекций и чистого пара. Такое решение позволяет экономить не только площади, но и на 1530% уменьшить капитальные затраты. И именно за счет ценовой привлекательности установки Комбитрон сразу начали пользоваться большой популярностью. Но давайте не забывать, что цена – это не единственный фактор. Качество и долговечность – вот основные критерии при выборе выпарных установок. Данное оборудование при эксплуатации испытывает серьезные тепловые перегрузки. Если конструкцией не продумана термокомпенсация, то возникает напряжение в металле, что через определенное время (как правило от 6 до 36 месяцев) приводит к трещинам. Даже если эти трещины не вызывают разгерметизации, они могут служить местом образования биопленок. В любом случае, такие аппараты быстро снимаются с эксплуатации, в то время как качественные изделия служат по 20 лет и более. Еще одним важнейшим моментом является происхождение металла. В дешевых моделях используется переплавленная сталь с повышенным содержанием дельтаферрита, что в скором времени вызывает коррозию, описанную как «Rouge effect». Это явление наверняка известно читателям, многим не понаслышке. Есть еще и другие важные критерии, такие как принцип сепарации капель, организация материальных потоков, уровень используемых комплектующих, и, конечно, удельное потребление энергоносителей. 

Фирма CHRIST использует в своих установках запатентованную технологию «плавающего теплообменника», имеющую ряд существенных преимуществ по сравнению с наиболее часто применяемой технологией «тонкопленочного испарения».
Применяется только высококачественная нержавеющая сталь, произведенная в Германии и Швеции. Используется двухступенчатая лабиринтовая система сепарации, выполненная из полированной нержавеющей стали. Для снижения потребления пара, электроэнергии и охлаждающей воды устанавливаются дополнительные теплообменники. Все комплектующие известных европейских производителей. Сборка и испытания производятся в Швейцарии и Германии. И наконец, на все выпарные установки фирмы CHRIST имеется разрешение Ростехнадзора на эксплуатацию и предоставляются паспорта сосудов, работающих под давлением в соответствии с российскими нормативами.

7. ХРАНЕНИЕ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ВОДЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

     Учитывая современный уровень развития технологии и доступность стандартных установок, вопрос получения воды, соответствующей фармакопейным стандартам, является вполне решаемым. Тем более, что требования к чистоте воды для фармацевтического использования не такие жесткие, как скажем, в микроэлектронике. Как показала практика, гораздо сложнее удержать качество воды в системе распределения и подать на точки потребления воду, которая гарантированно будет соответствовать требованиям фармакопейных статей, а также иметь нужную температуру. Опыт инспекции и валидации показывает, что основные претензии предъявляются именно к системам распределения. В первую очередь, выше изложенное касается воды для инъекций. Она хранится при высоких температурах, а потребляется при низких, вследствие чего ее распределение представляет собой сложную гидро- и термодинамическую систему, в которой, согласно принципам GMP, необходимо обеспечить выдерживание всех критических параметров процесса. Итак, что главное мы хотели бы выделить в вопросе хранения и распределения воды...

8. МАТЕРИАЛЫ СИСТЕМ ХРАНЕНИЯ И РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ВОДЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

     Несмотря на кажущуюся привлекательность пластиковых трубопроводов, в фармацевтической промышленности предпочтение отдается трубопроводам из нержавеющей стали марки AISI 316L, в том числе для систем распределения воды очищенной. При этом хорошие результаты валидации имеются для всех систем распределения воды фармацевтического использования при механической обработке поверхности трубопроводов не хуже Ra 0,8 мкм, об этом говорилось на последних заседаниях ISPE. 

Тем не менее, многие компании для инъекционной воды предпочитают использовать электрополированные трубы с требованиями по шероховатости не хуже Ra 0,6 мкм или даже 0,4 мкм. Конечно, «красиво жить не запретишь», но мы бы обращали больше внимания на происхождение трубы, чтобы избежать нежелательных последствий, описанных в разделе, посвященном дистилляторам.
 Возвращаясь к пластику, следует добавить, что если вы все же предпочтете пластик, то качественный, валидируемый трубопровод для системы распределения воды для фармацевтического использования можно выполнить только из ПВДФ (поливинилиденфторида PVDF). Имеется отрицательный опыт эксплуатации таких трубопроводов из ПВХ и полипропилена. Обращаем ваше внимание на то, что хотя и ПВДФ выдерживает высокие температуры, для горячих систем распределения он не применяется, по крайней мере, нам о таком опыте в Европе не известно.

9. ХОЛОДНЫЕ СИСТЕМЫ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ

     Как известно, высокая температура является наиболее эффективным дезинфицирующим средством, что признано GMP. Но системы воды очищенной эксплуатируются при комнатной температуре, поэтому следует применять дополнительные меры санитарной безопасности. Фирма BWT разработала УФстерилизаторы серии BEWADES P. Они характеризуются дозой облучения 1200 - 2000 мДж/см², что намного выше, чем у стандартных ламп, которые применяются для питьевой воды. Такая доза облучения в совокупности с конструкцией санитарного типа, позволяет эффективно использовать данные лампы для поддержания микробиологической чистоты не только в системах распределения воды очищенной, но и в системах распределения воды высокоочищенной, где, как мы помним, требования к содержанию микроорганизмов в 1000 раз строже. Следует упомянуть, что УФ-стерилизаторы BEWADES P наиболее эффективны при температурах 20 - 25^oС, поэтому, такие системы следует обязательно термостатировать. Очень эффективным является применение электролитических генераторов озона для поддержания санитарной безопасности в холодных системах распределения, но это тема отдельной статьи.

10. СИСТЕМЫ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ С ПЕРЕМЕННЫМ ТЕМПЕРАТУРНЫМ РЕЖИМОМ

     Конечно, качественный УФстерилизатор - это большое дело. Но мы стремимся к максимальной безопасности, поэтому всегда рекомендуем предусматривать возможность периодической пастеризации систем хранения и распределения воды очищенной, и тем более высокоочищенной. Так, в случае, если по каким-то причинам все-таки уровень действия по микроорганизмам был превышен, без вмешательства в систему проводится прогрев до 85°С, и после охлаждения система готова к работе. Выгода по сравнению с химической мойкой очевидна – не нужно закупать и готовить химреагенты, а после процесса обеспечивать их удаление из системы, что трудно, особенно, если система объемная. При всем при этом тепловая санация всегда предпочтительна, согласно принципам GMP. Большое количество воды в фармацевтической промышленности идет на ополаскивание ампул и флаконов. Как мы уже, оговаривали, здесь может применяться вода для инъекций или вода высокоочищенная. Рассмотрим случай с водой высокоочищенной. Допустим, такая вода находится в системе распределения при температуре 20-25°С. Известно, что для эффективной мойки и ополаскивания температура воды должна быть 40– 60°С. Как вариант, на выходе из системы можно установить теплообменник для нагрева. А что, если практически вся высокоочищенная вода идет на мойку? Как сделать дешевле? Можем ли мы поддерживать в системе распределения температуру 40-60°С? До недавнего времени мы отвечали однозначно – нет, так как при такой температуре могут развиваться микроорганизмы. Однако в линейке УФ-стерилизаторов BEWADES появились модели HW, которые эффективны в диапазоне температур от 5 до 65°С. Это дает нам возможность при определенных условиях поддерживать во всей системе необходимую температуру. Например, во время работы моечных машин поддерживать 40°С при использовании УФ-стерилизатора BEWADES Р, но ежедневно проводить пастеризацию. Еще более дешевый вариант при условии, что работа идет непрерывно не более, чем в 2 смены – вообще без УФ-стерилизатора поддерживать во время мойки температуру 60°С (такая температура не совместима с жизнью и размножением большинства известных микроорганизмов), а в ночное время, когда разбора нет, поддерживать 85°С. При этом, согласно требованиям ФС 42 262097, во время мойки вода будет считаться использованной свежеприготовленной, а в ночное время будет храниться при высоких температурах. И опять же, несмотря на имеющийся положительный опыт применения вышеупомянутых решений, когда речь идет о воде для инъекций (пусть даже и для мойки контейнеров), намного безопаснее использовать дистилляцию и систему распределения, которая работает в режиме постоянной стерильности – 80-85°С.

11. ГОРЯЧИЕ СИСТЕМЫ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ

     Такие системы применяются для воды для инъекций. Для охлаждения воды на холодных точках потребления чаще всего наиболее эффективно использовать вторичные кольца. Таким образом, удается избежать стерилизации теплообменников на выходе из системы до и после потребления воды для инъекций. Всегда следует помнить, что вторичное кольцо - это гидродинамически сложная система, особенно когда таких вторичных колец в системе несколько. Для успешной валидации, мы оснащаем вторичные кольца приборами контроля скорости и температуры, а также арматурой с автоматическим управлением и позиционированием. Несколько слов о температуре горячих систем. Конечно, чем выше температура, тем безопаснее. Из опыта мы знаем, что многие компании поддерживают в системах распределения воды для инъекций температуру 90-95°С, и даже 98°С. Но такая температура вызывает повышенный износ трубопроводов и насосов, а также способствует появлению коррозии (Rouge Effect). В последних изданиях GMP, в том числе и в отечественных, называется цифра 70°С. Точно можно сказать, что при условии грамотно выполненного проекта и качественно проведенного монтажа температуры 80-85°С вполне достаточно для обеспечения санитарной безопасности.

12. МОНИТОРИНГ И УПРАВЛЕНИЕ

     Многие наверняка сталкивались с ситуацией, когда из-за бюджетных ограничений из проекта систем водоподготовки приходилось, что называется «выбрасывать» элементы, которые, на первый взгляд, казались необязательными: частотные регуляторы для насосов, приборы контроля электропроводности, скорости, регистраторы, автоматические приводы разборных клапанов, подогрев фильтров дыхания, тепловую санацию и пр. И думаю, что многие согласятся, что проблемы при валидации и эксплуатации заставляют задуматься о целесообразности такой экономии. В качестве стандарта системы комплектуются свои частотным регулятором для распределительного насоса, аналоговым контролем уровня, многократной защитой насоса от сухого хода, приборами контроля скорости воды, давления и температуры. В состав систем входит модулирующая аппаратура для охлаждающей воды и греющего пара. Все-таки лучше если системы поставляются с центральным щитом управления, где собирается информация со всех отдельных установок, происходит активация различных режимов, осуществляется мониторинг и регистрации, а щиты управления, укомплектованные электронным самописцем, регистрирующим до 40 измеренных и вычисленных параметров, и оснащенные интерактивной панелью, где в графическом виде выполнена визуализация процесса! Другими словами, можно и лучше регистрировать все: вплоть до значений скорости потока и даже числа Рейнольдса! Все данные можно копировать в удобном формате, просматривать и хранить на персональном компьютере.

13. СКОРОСТЬ ВОДЫ В СИСТЕМЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ВОДЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ. СКОЛЬКО?

     Наиболее часто называется цифра 1,5 м/с. При этом делается оговорка, что во время максимального разбора скорость может падать до 0,8 м/c. В литературе также можно встретить цифры 1,3 м/c, и даже 1 м/c. Все эти утверждения аргументируются результатами валидации. Но давайте разберемся, для чего нормируется скорость? Чтобы у стенок трубопровода не было снижения скорости воды, при котором микроорганизмы могли бы задерживаться и образовывать биопленки. То есть мы добиваемся того, чтобы режим течения был турбулентным. Критерий, определяющий режим течения – это критерий Рейнольдса, и может быть было бы правильнее стремиться к определенному значению критерия Рейнольдса, а не скорости? Критерий Рейнольдса зависит не только от скорости, но и от температуры воды и от диаметра трубопровода, поэтому на больших диаметрах (50–65мм) при температуре циркуляции 80–85°С, скорости, например, 1,3 м/c вполне хватило бы для обеспечения турбулентного режима течения. Если использовать такую аргументацию, можно некоторым образом сэкономить на потреблении электроэнергии. Но как мы уже отмечали, в фармацевтике пользователи стремятся к безопасности, и бесспорно, чем выше скорость, тем меньше риск образования биопленки. Но здесь тоже важно не переусердствовать и помнить, что скорости более 3 м/с вызывают повышенный износ трубопроводов и арматуры. К слову сказать, мы всегда оснащаем насосы частотным регулятором, и уже пользователь сам может решать, какой скоростной режим для него наиболее уместный.

14. ПРОБООТБОРНИКИ

     Пробоотборники в системах распределения устанавливаются во всех местах, где могут меняться параметры воды: перед возвратом воды в емкость, после насоса, до и после теплообменников. Есть так же требование о необходимости отбора проб в каждой точке разбора. Мы несколько раз сталкивались со случаями, когда люди понимали это буквально и требовали устанавливать пробоотборники по петле возле каждого разборного клапана. Опять же предлагаем подумать. Для чего необходимо контролировать воду в точках потребления? Для того, чтобы убедиться, что нет контаминации на мембране разборного клапана. Какую информацию о мембране разборного клапана мы получим, отобрав пробу вблизи него в петле? Никакой. Все что мы получим, имея такой клапан – лишнюю застойную зону. Отбирать пробу надо после разборного клапана на выходе из петли, причем, согласно требованию USP, именно в таких условиях, в каких происходит потребление воды в данной точке. Например, если производится ополаскивание шлангом, который стоит на разборном клапане, то пробу надо отбирать именно из этого шланга.